【骨肉瘤类器官】湘雅二医院黎志宏教授发文,供卵代孕怎么找
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时间:2024-12-24
论文摘要
骨肉瘤是儿童和年轻人常见的原发性恶性骨肿瘤,在提高转移或复发病例的存活率方面进展有限。由于激酶在调节细胞网络中起着关键作用,激酶抑制剂已成为骨肉瘤的潜在治疗方法。
然而,由于代偿性致癌信号通路的激活,单药激酶抑制剂经常面临挑战,这可能会破坏治疗效果。在这项研究中,在骨肉瘤细胞中进行了FDA批准的激酶抑制剂的联合筛选。我们确定ALK抑制剂和FLT3抑制剂的组合是骨肉瘤的一种有效的基于激酶的治疗策略。我们的结果表明,组合治疗协同抑制了细胞系、患者来源的类器官和异种移植物模型中的骨肉瘤。
从机制上讲,抑制FLT3显著促进了ALK的激活,从而增强了其下游PI3K/Akt和MAPK信号通路。ALK抑制剂的组合使用可以逆转这一过程。因此,我们的研究表明,FLT3和ALK的协同阻断可协同抑制骨肉瘤,为其治疗提供了一种潜在的替代方案。
创新点
提出了一种新的治疗骨肉瘤的策略,即通过联合使用A
LK抑制剂(Ceritinib)和FLT3抑制剂(Crenolanib)来协同抑制骨肉瘤的生长。这种联合治疗策略在细胞系、患者源性类器官和异种移植模型中显示出了强大的抑制效果。
FLT3的抑制显著促进了ALK的激活,进而增强了其下游的PI3K/Akt和MAPK信号通路。这一发现揭示了在骨肉瘤治疗中,单一靶点抑制可能激活补偿性致癌信号通路的新机制。
ALK抑制剂Ceritinib能够逆转FLT3抑制剂Crenolanib引起的ALK信号通路的激活,这一发现为联合治疗提供了分子机制上的解释。
通过CRISPR/Cas9基因编辑技术成功敲除了ALK和FLT3基因,并验证了这些基因在骨肉瘤中的作用。这种基因敲除模型进一步证实了FLT3和ALK在骨肉瘤发展中的重要作用。
建立了患者源性的骨肉瘤类器官模型,并在这些模型中验证了联合治疗的效果。这种模型的使用为骨肉瘤的个性化治疗和药物反应研究提供了新的平台。
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